Протоонкогены представляют собой группу генов, отвечающих за нормальное регулирование клеточного деления и роста. Они кодируют различные регуляторные белки, такие как факторы роста, транскрипции и протеинкиназы, участвующие в передаче сигналов. Однако при мутации эти гены трансформируются в онкогены, что приводит к перерождению нормальных клеток в раковые.
Как протоонкогены способствуют возникновению рака?
В начале XX века был открыт вирус, вызывающий опухоли, известный как вирус саркомы Рауса (ретровирус). Установлено, что протоонкоген c-src, который находится в клетках-хозяевах, и онкоген v-src, обнаруженный в вирусе, играют ключевую роль в развитии рака. Эксперименты по гибридизации подтвердили присутствие гена c-src в геномах различных видов. Этот ген участвует в нормальной регуляции клеточного деления, но при заражении онкогеном v-src происходит неконтролируемый рост клеток и развитие опухолей.
Активация протоонкогена
Активированный протоонкоген, который претерпел мутацию или сверхэкспрессию, называется онкогеном. Онкоген делает клетку невосприимчивой к обычным клеточным сигналам, что в конечном итоге может привести к образованию опухоли. Основные генетические механизмы, способствующие изменению структуры протоонкогена или увеличению его экспрессии, включают мутации, хромосомные перестройки и амплификацию гена. Эти механизмы будут рассмотрены далее.
Мутация
Мутации в протоонкогенах могут изменять структуру кодируемых белков, что влияет на их регуляторную функцию в делении клеток. Эти изменения могут приводить к неконтролируемой активности вариантов белков. Существуют различные типы мутаций, такие как делеции, замены и вставки, которые могут активировать протоонкогены. Мутации протоонкогенов встречаются в 15-20% неселективных опухолей у человека. Например, точечные мутации часто связаны с изменением одной аминокислоты в белке, что приводит к образованию опухоли. Такой тип мутаций наиболее часто обнаруживается в семействе протоонкогенов ras, включая H-ras, N-ras и K-ras. Наиболее распространенные мутации ras наблюдаются в кодоне 12 гена, тогда как меньшая часть фиксируется в кодонах 13 и 61.
Мутации в K-ras, как правило, приводят к злокачественным новообразованиям. Эти мутации были выявлены в 30% случаев аденокарцином легких, 90% карцином поджелудочной железы и 50% карцином толстой кишки. Мутации N-ras чаще встречаются в случаях гематологической злокачественности.
Усиление гена
Амплификация гена связана с увеличением количества его копий в клеточном геноме, что приводит к повышению экспрессии гена и, как следствие, к ускорению роста клеток. Кариотипические аномалии, такие как двухминутные хромосомы (DM) и области однородного окрашивания (HSR), ассоциированы с амплификацией гена в результате избыточной репликации ДНК.
Усиление определенных протоонкогенов, таких как myc, erbB и ras, было выявлено во множестве опухолей человека. Например, 20-30% случаев рака молочной железы и яичников показали амплификацию c-myc. Применение N-myc связано с запущенными стадиями опухолей при нейробластоме.
Хромосомные перестройки
Хромосомные перестройки в основном возникают из-за транслокаций и инверсий. Эти изменения могут приводить к гематологическим злокачественным новообразованиям через транскрипционную активацию протоонкогенов. Транскрипционная активация происходит, когда протоонкоген перемещается рядом с геном рецептора Т-клеток или иммуноглобулина, что вызывает дерегуляцию его экспрессии и неопластическую трансформацию клетки. Хромосомные перестройки могут быть причиной формирования солидных опухолей, особенно сарком, а также гематологических злокачеств.
Терапевтические последствия
Протоонкогены кодируют белки, необходимые для нормального развития и функционирования органов и тканей. В противоположность этому, онкогены повышают уровень белков, которые способствуют делению клеток, уменьшают их дифференциацию и подавляют апоптоз. Поскольку эти изменения определяют раковые клетки, они становятся целевыми для разработки противораковых стратегий.
Рак часто развивается через многоступенчатый процесс, при котором клетки накапливают ряд мутаций, увеличивающих экспрессию протоонкогенов и снижающих функции генов-супрессоров опухолей. Раковые клетки во многом зависят от онкогенных мутаций для своего роста, пролиферации и выживания. Эта зависимость называется зависимостью от онкогенов. Подавление экспрессии определенного онкогена может эффективно снизить опухолевую активность, замедлить клеточную пролиферацию и повысить чувствительность к химиотерапевтическим препаратам.
